国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所
国立大学法人 大阪大学 蛋白質研究所

薬物動態予測システムの構築

  • 創薬支援インフォマティクスシステム構築プロジェクトでは、総合的な薬物動態と毒性(心毒性・肝毒性)予測を目的として、データ解析機能を搭載したデータベースである、インシリコ統合解析プラットフォームの構築を行っています。本研究室が中心となって行っている薬物動態分野では、化合物の構造情報から物性・薬物動態パラメータを予測し、最終的には血漿中及び組織中の薬物濃度推移を予測することを目的として研究を行っています。
ADMETJ
  • 均一の条件で取得されたデータのみを抽出し精査を行い、30,000以上の化合物情報を収集したデータベースを構築しています。構築したデータベースに収録されたデータを用いて、開発段階で検討される基本的な物性及び薬物動態パラメータ(代謝安定性1、血漿蛋白結合率2、脳ホモジネート結合率3、膜透過性4、溶解性4、吸収率4、尿中未変化体排泄率5、腎クリアランス5、中枢移行性6)のインシリコ予測モデル構築を進めています。さらに、構築した予測モデルをウェブインターフェースに組み込むことで、データベース閲覧に加えて、物性及び薬物動態予測が可能な統合解析インターフェースを2019年度に公開しました。複数の予測モデルとデータベースが統合することにより、創薬初期のスクリーニングや構造最適化の段階で、創薬シーズの物性及び薬物動態に関する予測値や、類似化合物の実験値などを一度に閲覧することが可能です。
  • また、国内製薬企業7社と社内データ及び予測モデルを共有する産学連携の枠組みを構築し、製薬企業が持つ質の高い薬物動態と毒性のスクリーニングデータからなるデータベースとそれに基づく予測モデルを構築しました7。企業連携により構築された予測モデル及びDruMAPで公開されている予測モデルの一部は、株式会社富士通のAI創薬基盤”SCIQUICK”へ組み込まれています。

ツール

文献

  1.  Esaki, T., Watanabe, R., Kawashima, H., Ohashi, R., Natsume‐Kitatani, Y., Nagao, C., & Mizuguchi, K. (2018). Data Curation can Improve the Prediction Accuracy of Metabolic Intrinsic Clearance. Molecular Informatics, 38(1–2), e1800086. doi
  2.  Watanabe, R., Esaki, T., Kawashima, H., Natsume-Kitatani, Y., Nagao, C., Ohashi, R., & Mizuguchi, K. (2018). Predicting Fraction Unbound in Human Plasma from Chemical Structure: Improved Accuracy in the Low Value Ranges. Molecular Pharmaceutics, 15(11), 5302–5311. doi
  3. Esaki, T., Ohashi, R., Watanabe, R., Natsume-Kitatani, Y., Kawashima, H., Nagao, C., & Mizuguchi, K. (2019). Computational Model To Predict the Fraction of Unbound Drug in the Brain. Journal of Chemical Information and Modeling, 59(7), 3251–3261. doi
  4.  Esaki, T., Ohashi, R., Watanabe, R., Natsume-Kitatani, Y., Kawashima, H., Nagao, C., Komura, H., & Mizuguchi, K. (2019). Constructing an in silico three-class predictor of human intestinal absorption with Caco-2 permeability and dried-DMSO solubility. Journal of Pharmaceutical Sciences. doi
  5.  Watanabe, R., Ohashi, R., Esaki, T., Kawashima, H., Natsume-Kitatani, Y., Nagao, C. & Mizuguchi, K. (2019). Development of an in silico prediction system of human renal excretion and clearance from chemical structure information incorporating fraction unbound in plasma as a descriptor. Scientific Reports, 9, Article number: 18782 doi
  6.  Watanabe, R., Esaki,T., Ohashi, R., Kuroda, M., Kawashima, H., Komura, H., Natsume-Kitatani, Y., & Mizuguchi, K. (2021). Development of an In Silico Prediction Model for P-glycoprotein Efflux Potential in Brain Capillary Endothelial Cells toward the Prediction of Brain Penetration.  Journal of Medicinal Chemistry, 2021,64,5,2725-2738. doi
  7.  Komura,H., Watanabe, R., Kawashima, H., Ohashi, R., Kuroda, M., Sato, T., Honma, T., & Mizuguchi, K.  (2021). A public–private partnership to enrich the development of in silico predictive models for pharmacokinetic and cardiotoxic properties. Drug Discovery Today In Pressdoi